東北大学加齢医学研究所 臨床腫瘍学分野 東北大学 腫瘍内科

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研究の概要

 1981年以降、我が国では悪性新生物(すなわち、がん)は死因の第1位となり、その後、がんの死亡者数は増加の一途を辿っています。がんの予防と検診の受診率の向上に加えて、進行がんの診断法や治療法の開発は国策として重要な課題になっています。当分野は50年前の設立時から進行癌患者の病態の把握と、そこから得られた医学的知見をがんの病態診断やがん化学療法に応用する研究を展開してきました。がん分子標的治療薬の登場により進行癌患者の治療成績は着実に向上していますが、未だ治療法が確立していないがんや、薬剤耐性の問題が大きく、より有効ながん薬物療法を開発する必要性は一段と高まっています。また、新規抗がん薬や併用療法の開発に加えて、より効率が良い薬剤開発や有効性が予想される患者にだけ投与するためのバイオマーカーの開発が併せて重要になっています。

 当分野では、腫瘍内科学の中心的テーマである進行癌患者の内科的診断方法や治療方法の開発を主な研究テーマに据え、文部科学省次世代がん研究シーズ育成プロジェクト、文部科学省橋渡しネットワークプログラム(シーズAおよびシーズB)、文部科学省科学研究費、厚生労働省科学研究費、文部科学省がんプロフェッショナル基盤養成推進プラン、厚生労働省がん診療連携拠点病院強化事業費等の公的研究費や補助金、ならびに民間研究助成金等の研究費を活用して、主に以下に掲げる研究を推進しています。さらに、進行癌患者の生活の質を改善するための緩和ケアや支持療法の課題、さらに地域のがん医療水準の向上のための様々な活動を研究の一環として展開しています。

1.バイオマーカーの探索ならびに開発研究

(1)大腸癌のバイオマーカー

(ア)全エクソン解析および網羅的遺伝子発現解析による
   大腸がんの新規バイオマーカー探索

高橋 信

遺伝子解析手法の進歩によって、がん細胞でおこっている分子生物学的変化を網羅的に捉えることが可能となってきました。次世代シークエンサーは遺伝子の変異、増幅、欠失などを、マイクロアレイは全遺伝子の発現状況を網羅的に検出することが可能です。本研究は、これらの網羅的な解析を利用することにより、大腸がんの予後や抗がん剤感受性と関連するバイオマーカーの探索を行うものです。

また、これまでの研究で、階層的クラスタリング法などの統計学的手法によって、大腸がんを分子生物学的特徴が異なるいくつかのサブタイプに分類することが可能であることが明らかとなりました。それぞれのサブタイプの特徴や治療のターゲットを見いだし、サブタイプごとの治療戦略を確立することを目標としています。

(イ)DNAメチル化解析による大腸がんの新規バイオマーカーの開発

下平 秀樹

がん化に関わる分子生物学的変化として、遺伝子変異を伴うジェネティックな変化だけでなく、DNAのメチル化やヒストンの修飾などエピジェネティックな変化の重要性が示されています。大腸癌においては、CpGアイランドメチル化表現型といわれる、DNAの広範なメチル化を生じる特徴をもつサブグループがあり、その発がん機構やがん細胞の特性、臨床的特徴が調べられています。当研究室では、DNAのメチル化の状態を網羅的に解析し、大腸癌の様々な薬物療法の治療効果との相関を検討することで、新しいバイオマーカーを探索しています。これにより、DNAのメチル化状態に応じた既存の治療法選択や新規治療法の開発など、個別化医療の推進を目指しています。

(ウ)大腸癌発癌に関与する小分子RNA機能の解明と新規治療標的分子の探索

高橋 雅信

BRAF変異大腸癌はその他の分子サブタイプに比し予後不良であり、特異的な治療戦略が切に望まれています。しかし、現時点でBRAF変異大腸癌の発癌に特異的に関与する分子機構について全ては解明されておらず、大腸癌ではBRAF阻害剤単独では効果は不十分であり、実臨床においてその他有効な治療標的分子も同定されていません。

 当分野では、BRAF変異大腸癌の発癌過程に重要な役割を発揮していると推定されるmiRNAの同定、さらにその機能の詳細に関する解明に取り組んでいます。この研究による知見は、新規治療標的となりうるmiRNAや関連分子経路の同定にもつながりうるものと期待されます。

 さらに今後の展開として、miRNAの組織・血漿での発現ステータスの薬物療法効果予測における新規バイオマーカーとしての応用を目指しています。

(2)乳がんの予後および治療効果予測バイオマーカーの探索

高橋 信

 乳がんは女性のがん罹患者数で第2位を占め、年々増加傾向にあります。近年、網羅的遺伝子発現解析が乳がんの生物学的特徴の把握、予後および薬剤感受性予測に有効であることが明らかとなってきました。本研究では、網羅的遺伝子発現解析を利用して、乳がんの予後および治療効果を予測可能なバイオマーカーの探索を行っています。治療法の選択に寄与できる簡便で信頼性の高い診断法の確立を目指して研究を行っています。

2.新規がん分子標的薬剤HDAC/PI3K dual inhibitorの開発

西條 憲

 近年、がん治療薬剤の開発は、がん細胞に特異的に発現あるいは活性化した分子を標的とする分子標的薬剤を主眼としております。HDACとPI3Kはいずれも有力ながん治療の標的分子であり、HDAC阻害剤、PI3K阻害剤それぞれの開発が行われております。さらにHDAC阻害剤とPI3K阻害剤を併用すると抗腫瘍効果の増強をもたらすことが報告されております。そこで、1剤でHDACとPI3Kの両方を阻害するHDAC/PI3K 2重阻害剤の開発に取り組んでおります。これまで治療薬がなかったがん種や既存の治療薬に不応のがんにも高い抗腫瘍活性が期待されます。候補化合物の最適化を経て、現在、非臨床試験に取り組んでいます。

3.がん免疫療法の標的探索

城田 英和

 腫瘍周辺環境における慢性的な炎症が腫瘍の進展、転移に影響を与えることが報告されており、これらの分子をターゲットにした薬剤開発が急がれています。特にT細胞は腫瘍を認識し腫瘍の増殖、排除に重要な役割を担っています。近年臨床応用されているT細胞を抑制する免疫チェックポイントをブロックする抗体(抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体)を用いた免疫療法は有望な成績をあげています。本研究ではこれら腫瘍周辺環境の炎症の仕組みを解明し、癌免疫療法の新規ターゲットを開拓していく。腫瘍内の慢性炎症のメカニズムを解明することは患者予後因子としての新しいマーカーの発見やその分子の標的薬剤の開発につながり、効果的な癌ワクチン、癌免疫療法の開発等、直接的な応用が期待できます。

4.血中循環腫瘍核酸を用いたがん治療の新規バイオマーカーの探索

小峰 啓吾

 抗がん剤治療の効果を予測することは難しく、治療効果に関わるバイオマーカーの探索は重要な課題です。近年、血液中の腫瘍由来の物質を解析して腫瘍の評価を行う、いわゆる’liquid biopsy’が注目されています。これには、従来の腫瘍の検査法に比べて、低侵襲で簡便、かつ経時的に施行可能という利点があります。本研究では、採血検査で得られる血液中の核酸(循環腫瘍DNAやmicroRNA)を用いて、抗がん剤の効果予測因子や耐性に関わる因子を探索します。治療効果が予測できれば、不必要な投薬がさけられ、副作用を回避できるだけでなく医療費の抑制も期待できます。

5.研究者主導臨床試験

下平 秀樹

 がん薬物療法の臨床試験には、新規薬剤の承認を目的とした企業主導の「治験」の他に、すでに承認された薬剤や治療法から最良の有効性、安全性が得られる方法を確立するための「研究者主導臨床試験」があります。当分野では、大規模な多施設協同試験への参加や、NPO法人東北臨床腫瘍研究会が行う多施設協同試験の立案および実施への協力など様々な形で研究者主導臨床試験を推進し、がん薬物療法の治療成績が少しでも向上するためのエビデンス確立に貢献しています。

6.高齢者機能評価を用いた化学療法の効果予測および副作用発現モデルの開発

高橋 昌宏

 がんは高齢者に多くみられる疾患です。日本では、がん患者全体の約70%は65歳以上であり、約半数が70歳以上となっています。高齢者では全身状態や併存疾患、精神心理的要因、生活環境などの差が大きく、年齢だけを基準としてがん治療の方針を決定することは難しいとされています。私たちは、高齢者機能評価ツールを使用することで高齢がん患者の状態を幅広い視点で評価し、化学療法の適応や使用する抗がん剤の選択、効果の予測、副作用発現の予測に応用することを目指しています。

7.新規クルクミン類縁体の血管新生阻害効果についての研究

杉山 俊輔

 がん領域における分子標的治療薬は、がん細胞などの表面にあるタンパク質や遺伝子をターゲットとして効率良く攻撃する薬として開発がクルクミンはウコンの成分で、様々なターゲットを阻害することにより、がんの増殖、浸潤、転移を抑制する事が知られています。私の前任者である柴田浩行教授(秋田大学臨床腫瘍学講座)は、岩渕好治教授(東北大学薬学部合成制御学分野)の協力の元、様々なターゲットを阻害し、より強い抗腫瘍効果を発揮する新規クルクミン類縁体「GO-Y078」の合成に成功しました。そのメカニズムを解明し、臨床応用に繋げることを研究の目的としています。

8.神経内分泌癌などの希少癌に関する研究

今井 源

 癌には胃癌や大腸癌など症例数が大変多いものの他に、症例数が少ないいわゆる希少癌があります。その希少癌に関し治療法を研究することも非常に重要です。神経内分泌腫瘍も希少癌の一つでありその中で最も予後不良なのは神経内分泌癌です

神経内分泌癌の標準治療は確立していないことから、過去の治療成績を後方視的に解析し、治療効果のある治療法の検索を行うことでより有効な薬剤の使用法を見出せる可能性があります。また、神経内分泌癌組織の原発部位による遺伝子発現の違いを検索し、化学療法の効果の差異はどこに要因があるのかを調べることでまったく新しい角度から神経内分泌癌に対する治療薬を開発できる可能性もあります。

神経内分泌癌をはじめとする比較的稀な癌の治療法に関して研究することで、癌治療の発展に寄与していきたいと考えています。

9.患者調査やビッグデータを用いた将来の望ましいがん医療の形を探索する臨床研究

大石 隆之、佐藤 悠子

 平成24年の厚生労働省がん対策推進基本計画において、がんと診断された時からの緩和ケアの推進が提唱されています。しかし、我が国においてがん治療と緩和ケアがどのように連携するべきか、また医療費やマンパワーの面でそれが実現可能かということについては必ずしも明らかではありません。我々は患者調査(前向きコホート研究)や診療報酬請求書等のビッグデータの二次利用を行うことによって、がん医療の現状とその問題点を把握し、がん患者とその家族が可能な限り質の高い生活を送れるような、かつ実現可能ながん医療の形を探索しています。

10.東北大学病院がんセンター地域がん医療推進室

森 隆弘

 本事業は厚生労働省補助金事業による宮城県の地域医療再生(がん医療)プロジェクトです。宮城県が抱える、がん医療に関しての諸問題(医療資源の都市集中、地方過疎化、特に地方の超高齢化社会、東日本大震災による被害)について、地域がん医療の再生を図ることで、将来的に日本全体のがん医療の問題を解決する方策を見いだすことが可能であると考えています。東北大学に先進包括的がん医療推進室を設置し、地域医療機関との間で人的・知的ネットワークを開発・形成することで、これらの問題を解決する方策を探ることを目的としています。

11.東北がんプロフェッショナル養成推進プラン

森 隆弘

 本プランは、東北大学、山形大学、福島県立医大、新潟大学の4大学による大学院教育プログラムです。本プランは高齢化社会における地域のがん医療の課題解決のため、地域がん医療に貢献するがん専門医療人養成に重点を置いています。がん医療に必要な学識と技能や国際的レベルの臨床研究を推進する能力を育み、大学、地域、多職域(医療チーム)、患者会が連携して在宅医療や緩和ケアを含めた地域のがん医療とがん研究を推進するための広域かつ包括的教育プログラムを提供しています。連携4大学が教育コアとして大学院に新たに3講座と42教育コースを設置し、地域のがん診療連携拠点病院(以下、がん拠点病院)等との連携により、多職域のがん専門医療人を養成し地域の人材交流を推進しています。高齢化と地域医療過疎を特徴とする日本の地域がん医療モデルを構築する新規性と、東日本大震災の経験をもとに震災時の新しい地域がん医療モデルを構築する独創性があるとの評価を得ており、新しい地域がん医療モデルが構築されれば、わが国のみならず世界の地域がん医療の向上へむけ波及効果が期待されます。

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