東北大学加齢医学研究所 臨床腫瘍学分野 東北大学 腫瘍内科

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研究の概要

1981年以降、我が国では悪性新生物(すなわち、がん)は死因の第1位となり、その後、がんの死亡者数は増加の一途を辿っています。がんの予防と検診の受診率の向上に加えて、進行がんの診断法や治療法の開発は国策として重要な課題になっています。当分野は50年前の設立時から進行癌患者の病態の把握と、そこから得られた医学的知見をがんの病態診断やがん化学療法に応用する研究を展開してきました。がん分子標的治療薬の登場により進行癌患者の治療成績は着実に向上していますが、未だ治療法が確立していないがんや、薬剤耐性の問題が大きく、より有効ながん薬物療法を開発する必要性は一段と高まっています。また、新規抗がん薬や併用療法の開発に加えて、より効率が良い薬剤開発や有効性が予想される患者にだけ投与するためのバイオマーカーの開発が併せて重要になっています。

当分野では、腫瘍内科学の中心的テーマである進行癌患者の内科的診断方法や治療方法の開発を主な研究テーマに据え、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)世代がん医療創生研究事業、革新的がん医療実用化研究事業、橋渡し研究戦略的推進プログラム、文部科学省科学研究費、文部科学省がんプロフェッショナル基盤養成推進プラン、厚生労働省がん診療連携拠点病院強化事業費等の公的研究費や補助金、ならびに民間研究助成金等の研究費を活用して、主に以下に掲げる研究を推進しています。さらに、進行癌患者の生活の質を改善するための緩和ケアや支持療法の課題、さらに地域のがん医療水準の向上のための様々な活動を研究の一環として展開しています。

 

1.バイオマーカーの探索ならびに開発研究

(1)大腸がんのバイオマーカー

(ア)全エクソン解析および網羅的遺伝子発現解析による
   大腸がんの新規バイオマーカー探索

大内 康太

遺伝子解析手法の進歩によって、がん細胞でおこっている分子生物学的変化を網羅的に捉えることが可能となってきました。次世代シークエンサーを用いた全エクソン解析では、人体を形成するタンパクの設計図である遺伝子の変異、増幅、欠失などを、マイクロアレイは全遺伝子の発現状況を網羅的に検出することが可能です。本研究は、これらの網羅的な解析を利用することにより、大腸がんの予後や分子標的治療薬を中心とした抗がん剤感受性と関連するバイオマーカーの探索を行うものです。

また、これまでの研究で、階層的クラスタリング法などの統計学的手法によって、大腸がんを分子生物学的特徴が異なるいくつかのサブタイプに分類することが可能であることが明らかとなりました。現在私たちの研究室では、全エクソン解析による遺伝子変異情報と、マイクロアレイによる遺伝子発現情報を統合解析することで、それぞれのサブタイプの特徴や治療のターゲットを見いだし、サブタイプごとの治療戦略を確立することを目標としています。

(イ)DNAメチル化解析による大腸がんの新規バイオマーカーの開発

大内 康太

がん化に関わる分子生物学的変化として、遺伝子変異を伴うジェネティックな変化だけでなく、DNAのメチル化やヒストンの修飾などエピジェネティックな変化の重要性が示されています。大腸癌においては、CpGアイランドメチル化表現型といわれる、DNAの広範なメチル化を生じる特徴をもつサブグループがあり、その発がん機構やがん細胞の特性、臨床的特徴が調べられています。当研究室では、DNAメチル化アレイを用いてDNAのメチル化状態を全遺伝子に渡って網羅的に解析することで、従来のCpGアイランドメチル化表現型よりもさらに高い割合で、大腸癌には高度にDNAがメチル化された症例が含まれていることを明らかにしました。さらに、各種薬剤の治療効果との相関を解析した結果、抗EGFR抗体薬(セツキシマブ、パニツムマブ)の治療効果とメチル化状態が相関することが示され、現在新しいバイオマーカーとして臨床導入を目指した開発を進めています。これにより、DNAのメチル化状態に応じた新しい治療戦略を生み出すことで、個別化医療の一層の推進を目指しています。

(ウ)大腸がん発癌に関与する小分子RNA機能の解明と新規治療標的分子の探索

高橋 雅信

BRAF変異大腸癌はその他の分子サブタイプに比し予後不良であり、特異的な治療戦略が切に望まれています。しかし、現時点でBRAF変異大腸癌の発癌に特異的に関与する分子機構について全ては解明されておらず、大腸癌ではBRAF阻害剤単独では効果は不十分であり、実臨床においてその他有効な治療標的分子も同定されていません。

当分野では、BRAF変異大腸癌の発癌過程に重要な役割を発揮していると推定されるmiRNAの同定、さらにその機能の詳細に関する解明に取り組んでいます。この研究による知見は、新規治療標的となりうるmiRNAや関連分子経路の同定にもつながりうるものと期待されます。

さらに今後の展開として、miRNAの組織・血漿での発現ステータスの薬物療法効果予測における新規バイオマーカーとしての応用を目指しています。

(2)乳がんの予後および治療効果予測バイオマーカーの開発

高橋 信

乳がんは女性のがん罹患者数で第2位を占め、年々増加傾向にあります。近年、網羅的遺伝子発現解析が乳がんの生物学的特徴の把握、予後および薬剤感受性予測に有効であることが明らかとなってきました。本研究では、網羅的遺伝子発現解析を利用して、乳がんの予後および治療効果を予測可能なバイオマーカーの開発を行っています。特に乳がんの発癌において重要な癌抑制遺伝子であるTP53遺伝子変異に着目し、遺伝子発現解析によって、予後や治療効果を高精度に予測可能な診断システムの開発を行っています。
多角的な分子解析によって治療法の選択に寄与できる簡便で信頼性の高い診断法の確立を目指して研究を行っています。

2.新規がん分子標的薬の開発

西條 憲

近年、がん治療薬の開発は、がん細胞に特異的に発現あるいは活性化した分子を標的とする分子標的薬が主流となっております。新規のがん治療薬剤の開発は険しく、臨床試験に進む前には非臨床試験のいつものハードルを越える必要があります。われわれはアカデミアならではの独自の発想にもとづいた画期的な新規がん治療薬の創出を目指しています
。HDACとPI3Kはいずれも有力ながん治療の標的分子であり、HDAC阻害剤、PI3K阻害剤それぞれの開発が行われております。さらにHDAC阻害剤とPI3K阻害剤を併用すると抗腫瘍効果の増強をもたらすことが報告されていることから、1剤でHDACとPI3Kの両方を阻害するHDAC/PI3K 2重阻害剤の開発に取り組んでおります。これまで治療薬がなかったがんや既存の治療薬に不応のがんにも高い抗腫瘍活性が期待されます。

3.がん免疫療法の標的探索

城田 英和

腫瘍周辺環境における慢性的な炎症が腫瘍の進展、転移に影響を与えることが報告されており、これらの分子をターゲットにした薬剤開発が急がれています。特にT細胞は腫瘍を認識し腫瘍の増殖、排除に重要な役割を担っています。近年臨床応用されているT細胞を抑制する免疫チェックポイントをブロックする抗体(抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体)を用いた免疫療法は有望な成績をあげています。本研究ではこれら腫瘍周辺環境の炎症の仕組みを解明し、癌免疫療法の新規ターゲットを開拓していく。腫瘍内の慢性炎症のメカニズムを解明することは患者予後因子としての新しいマーカーの発見やその分子の標的薬剤の開発につながり、効果的な癌ワクチン、癌免疫療法の開発等、直接的な応用が期待できます。

4.血中循環腫瘍核酸

小峰 啓吾

抗がん剤治療の効果を予測することは難しく、治療効果に関わるバイオマーカーの探索は重要な課題です。近年、血液中の腫瘍由来の物質を解析して腫瘍の評価を行う、いわゆる’liquid biopsy’が注目されています。これには、従来の腫瘍の検査法に比べて、低侵襲で簡便、かつ経時的に施行可能という利点があります。本研究では、採血検査で得られる血液中の核酸(DNAやRNA)を用いて、抗がん剤の効果予測因子や耐性に関わる因子を探索します。治療効果が予測できれば、不必要な投薬がさけられ、副作用を回避できるだけでなく医療費の抑制も期待できます。

5.研究者主導臨床試験

高橋 雅信

がん薬物療法の臨床試験には、新規薬剤の承認を目的とした企業主導の「治験」の他に、すでに承認された薬剤や治療法から最良の有効性、安全性が得られる方法を確立するための「研究者主導臨床試験」があります。当分野では、大規模な多施設協同試験への参加や、NPO法人東北臨床腫瘍研究会が行う多施設協同試験の立案および実施への協力など様々な形で研究者主導臨床試験を推進し、がん薬物療法の治療成績が少しでも向上するためのエビデンス確立に貢献しています。

6.高齢者機能評価を用いた化学療法の効果予測および副作用発現モデルの開発

高橋 昌宏

 がんは高齢者に多くみられる疾患です。日本では、がん患者全体の約70%は65歳以上であり、約半数が70歳以上となっています。高齢者では全身状態や併存疾患、精神心理的要因、生活環境などの差が大きく、年齢だけを基準としてがん治療の方針を決定することは難しいとされています。私たちは、高齢者機能評価ツールを使用することで高齢がん患者の状態を幅広い視点で評価し、化学療法の適応や使用する抗がん剤の選択、効果の予測、副作用発現の予測に応用することを目指しています。

7.希少がんの新たな治療法の開発研究

今井 源

がんには胃癌や大腸癌など症例数が大変多いものの他に、症例数が少ないいわゆる希少がんがあります。その希少がんに関し治療法を研究することも非常に重要です。
神経内分泌腫瘍、GIST、副腎がん、肉腫等を希少がんといいます。それらのがん種に対する新たな治療法の開発を行っています。
治験や臨床試験に積極的に参加し症例集積に努めています。また、過去の診療情報を基に薬剤の投与法を模索する目的に臨床論文を作成し発表しています。また、新たな抗がん剤の開発に関する基礎研究も日々行っており、希少がんに対する新たな治療法の開発を多方面から進めています。

8.患者調査やビッグデータを用いたがん医療の最適化

佐藤 悠子

がんと闘病する方々は、頻繁な通院、治療の副作用、がんによる諸症状など、日々の生活や就労へ大きな影響を受けています。我々医療者は、がん治療を考える時に、病気を制御するための治療はもちろんですが、安心して治療を継続できるような全人的な支援を心がけています。緩和医療分野と共同し、患者・家族の方々へのアンケートや聞き取り調査を行ない、問題点の把握やその対応を検討し、社会へ発信しています。
また、診療報酬請求情報やDPCデータ等の日常の医療業務で作成されるデータベースから、がん医療の実態を明らかにしています。聞き取り調査とは異なり、調査対象者への負担がなく、日本全国レベルでの悉皆的なデータ解析を行うことができます。重症度などの詳細な臨床情報が分からないという限界はありますが、全国統一形式のデータ解析が容易に行えます。これまで、年代・癌腫ごとの化学療法実施率や、固形癌の合併症(播種性血管内凝固症候群など)に対する治療実態などを解析しました。今後は、治療最適化のためのさらなる解析を計画しています。

9.東北次世代がんプロフェッショナル養成推進プラン

城田 英和

本プランは、東北大学、山形大学、福島県立医大、新潟大学の4大学による大学院教育プログラムです。本プランは高齢化社会における地域のがん医療の課題解決のため、地域がん医療に貢献するがん専門医療人養成に重点を置いています。がん医療に必要な学識と技能や国際的レベルの臨床研究を推進する能力を育み、大学、地域、多職域(医療チーム)、患者会が連携して在宅医療や緩和ケアを含めた地域のがん医療とがん研究を推進するための広域かつ包括的教育プログラムを提供しています。連携4大学が教育コアとして大学院に新たに3講座と42教育コースを設置し、地域のがん診療連携拠点病院(以下、がん拠点病院)等との連携により、多職域のがん専門医療人を養成し地域の人材交流を推進しています。
このプランは第2期がんプロ(正式名:がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン)からの得られた成果からがん医療における新たな課題、ニーズ(ゲノム医療従事者の養成、高度がん医療人材の養成、ライフステージに応じたがん対策を推進する人材の養成)が生まれ、これらの問題に対応すべく支援を行うものです。

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